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全球首个和唯一的选择肌松拮抗剂 - 舒更葡糖钠
2020-05-21 20:37:03   

  舒更葡糖钠2008年获得欧盟批准,商品名为布瑞亭(Bridion),其后,分别于2010、2015年在日本和美国上市,目前已经在全球多个国家上市销售。

  舒更葡糖钠由荷兰欧加农公司生产,于2009年通过收购交易归属默克所有。布瑞亭是首个用于逆转神经肌肉阻滞剂的选择性松弛拮抗剂,是首个和唯一的选择性松弛拮抗剂。

  产品基本概况

  1.1产品信息

  商品名称:Bridion

  中文名称:布瑞亭(舒更葡糖钠)

  英文名称:SugammadexSodium

  研发代码:Org-25969,SCH-900616,MK-8616

  化学名称:6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠

  隶属公司:默沙东(营销授权持有人)&N.V.Organon(制造商)

  1.2产品结构

  分子式:C72H104O48S8·8Na

  分子量:2178.01

  CAS:343306-79-6(钠盐);343306-71-8(酸)

  结构式:

  1.3靶点及作用机制

  舒更葡糖钠是一种改良的γ-环糊精,通过与神经肌肉阻滞剂罗库溴铵或维库溴铵形成复合物,逆转罗库溴铵和维库溴铵神经肌肉阻滞的药理作用。

  1.4临床应用

  适应症:舒更葡糖钠用于在施用非去极化神经肌肉阻滞剂如维库溴铵或罗库溴铵后逆转神经肌肉阻滞。

  产品概况

  2.1药品信息

  欧美日:欧盟(2008.09)、日本(2010.01)、美国(2015.12)。

  中国批准:2017.04(SFDA最新批件时间)

  上市公司:默克&N.V.Organon

  剂型规格(中国):200mg/500mg

  包装规格(中国):每瓶2ml,每盒10瓶;每瓶5ml,每盒10瓶

  2.2国内注册申报

  舒更葡糖钠液国内现有默沙东进口药品销售,申报企业主要包括江苏恒瑞股份有限公司和石家庄智恒医药科技有限公司两家公司,且已完成审批,无其他申报。其中,石家庄智恒医药有限公司已将批件转让上药集团中西。

  2.3国内临床试验情况

  通过使用中国临床试验注册中心、中国临床试验登记与信息公示平台进行国内临床试验的检索,已备案的临床试验仅有默沙东一家,并且已经研究完毕,暂无其他临床试验登记。

  产品市场概述

  市场分析:一方面,舒更葡糖钠所逆转的肌松药罗库溴铵和维库溴铵都是默沙东非常成熟的成品;另一方面,国内也已经有成熟的相关仿制药生产和销售,最重要的生产商是浙江仙琚制药股份有限公司,其生产量和临床占有率最大,在多省市均已中标,且两个品种也已纳入医保范围。此外,由于国内老龄人口数量在不断的增长、各类原因导致的重大疾病的发病率也在增加等多方面原因,手术治疗的刚性需求也增长强劲,肌松药作为现代麻醉技术的一个重要组成部分,它既能为手术提供良好的肌肉松弛作用、降低手术操作难度,又能通过麻醉机控制患者呼吸,减少术后并发症,由此临床使用量也在逐年增加。

  临床优势:1、效果显著、起效快。拮抗中、深度肌松作用可得到迅速逆转,且疗效彻底,由深度肌松至功能恢复平均用时仅为2-3分钟。2、耐受性良好,不良反应发生率低。对于一些特殊人群,如肥胖患者、老年患者、2-17岁的儿童患者、心脏疾病患者、肺部疾病患者,以及轻、中度肝肾功能损伤者,无需剂量调整。

  市场销售:该药2016年获得较高的销售增长,总额达到4.82亿美元,2017年仅前两季度销售总额就已达到3.11亿美元,据EvaluatePharma预测该药每年销售额可达到7亿美元以上。

  专利信息

  在FDA舒更葡糖钠橙皮书中登记有三个专利信息,如下图所示,其中化合物及制备专利(US6949527)和用途专利(US7265099)的同族专利均已进入中国并获得授权。

  其他部分有关舒更葡糖钠的专利信息及状态如下表所示:

  合成路线浅析

  目前已报到的舒更葡糖钠合成工艺首先是通过对γ-环糊精的羟基进行卤化得到中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精,该中间体再与3-巯基乙酸或3-巯基乙酸酯等发生取代反应制得产品,主要区别在于所采用的卤化方式不同。此外,也有将环糊精羟基转换为巯基再与卤代酸(酯、钠盐、酰胺、丙烯酸等)进行后续反应的研究。

  专利CN1402737(US2004029833同族)

  该专利CN1402737(US2004029833同族)披露了原研公司的合成路线:以γ-环糊精为原料,经过与碘、三苯基膦反应得到中间体6-全脱氧-6-全碘(溴)代-γ-环糊精,该中间体再与3-巯基乙酸和NaH反应,经乙醇结晶得到白色固体。

  该专利中也有使用巯基酸酯经水解制备舒更葡糖钠的实例,两种工艺均加入渗析操作,并且用水量也较大。此外,还包括做成活性酯与3-巯基乙酸进行置换,水和丙酮体系析晶,经SephadexDEAEA25纯化,水和丙酮体系再次析晶得产品。专利中使用三苯基膦会产生固体副产物三苯氧磷,若不加以回收利用,无疑增加了一项固体废料,也需对渗析操作加以改进以求避免使用。

  专利WO2012025937、WO2014125501

  与原研工艺相比,WO2014125501在制备舒更葡糖钠中间体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精时采用五氯化磷(五溴化磷)替代三苯基膦和碘,避免生成三苯氧磷副产物,最终生成中间体;该中间体再通过与3-巯基丙酸反应得到舒更葡糖钠粗品,进一步精制得成品。专利的主要关注点在于精制,实际操作产品也相当于进行了两次析晶,同时考察了甲醇和乙醇杂质除去能力。

  WO2012025937与上述工艺一致,明确了加料时的体系温度差异,两种工艺总体来说区别不大。

  WO2017084401

  该工艺仍然借鉴了原研工艺,将γ-环糊精(SM1)与碘和三苯基膦在有机溶剂中反应,得到中间体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(SGMD-1),差异在于反应完毕后向反应液中加入甲醇钠的甲醇溶液,通过丙酮直接析晶,简化了实验操作,对该中间体粗品再次进行了重结晶。重要的是与市售产品进行了对比研究,分析了杂质情况,非常具有参考价值。

  CN201510211131、WO2016194001

  同样为合成氯化中间体,不同之处在于使用的卤化剂。专利实例中共同使用了草酰氯作为卤化剂。避免使用产生副产物和加大纯化难度的磷试剂(PPh3、PCl5),无副产物、操作简单、产品纯度高。考虑了无机碱(KOH、NaOH)代替醇钠或NaH,克服了无水反应条件要求。总体来说降低了反应时间,无机碱又极易除去,产品纯度好。

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